近日，动物抗感染药物和微生物耐药团队通过对无抗菌活性的上市药物与多种抗生素进行体外联合协同抗菌筛选，发现多种无抗菌活性药物具有协同抗生素抗菌的能力，其中研究所研发的国家二类新兽药硝唑沙奈（硝唑尼特、NTZ）对多粘菌素B抗革兰氏阴性细菌的协同抗菌能力突出，其协同抗菌机制与硝唑沙奈对细菌氧化磷酸化的抑制作用有密切关系。相关研究成果发表在《Microbiology Spectrum》上。

细菌耐药性是目前最为紧迫的公共卫生问题之一，随着“超级耐药菌”的出现其面临的形势更为严峻。多粘菌素作为抗革兰氏阴性菌的最后一道防线，迫切需要新的抗生素或抗菌增效剂来延缓耐药性的产生。硝唑沙奈是FDA已批准用于人类治疗肠道原生动物和蠕虫的广谱抗寄生虫药物，2011年由我所动物抗感染药物和微生物耐药团队研发注册成为国家二类新兽药。前期大量研究表明硝唑沙奈还具有抗病毒、抗肿瘤等作用。因此，探究硝唑沙奈增强多粘菌素B抗菌的潜在机制对延缓细菌耐药性和延长多粘菌素的临床使用寿命产生具有重要意义。

本研究通过棋盘法、杀菌动力学曲线和小鼠全身感染模型对协同抗菌效果进行体内外活性验证，发现硝唑沙奈能够显著增强多粘菌素B的抗菌效果。通过细胞膜通透性测定、膜电势测定、透射电镜超微结构观察等研究，发现硝唑沙奈显著增强了多粘菌素B对细菌细胞膜通透性的破坏膜。通过ROS水平测定、ATP含量测定、转录组学分析等方法，证明硝唑沙奈是通过阻滞细菌氧化磷酸化进程，协同了多粘菌素B对细菌能量生成的扰动，从而全面抑制了细菌能量的产生，激活了细菌ROS生成，显著增强了多粘菌素B对革兰氏阴性细菌的抗菌效果。

该研究首次发现并初步阐释了硝唑沙奈增强多粘菌素B的抗菌效果和潜在机制，为延缓多粘菌素B耐药提供了新的方案，也为新的抗菌药物研发提供了新的思路。

硝唑沙奈联合多粘菌素B抗革兰氏阴性菌的协同机制图

该研究得到国家自然科学基金（32172913，31872516）的资助。中国农业科学院上海兽医研究所硕士研究生江雪佳和陈栋梁为本文的共同第一作者，张可煜研究员为本文的通讯作者。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38904380