近日，中国农业科学院上海兽医研究所动物抗感染药物和微生物耐药团队在单基因遗传性疾病的分子治疗研究中取得新进展，相关研究成果发表在《The FASEB Journal》上。

家族性高胆固醇血症是一种以胆固醇代谢紊乱为特征的单基因遗传性疾病，主要表现为低密度脂蛋白胆固醇水平升高和动脉粥样硬化病变，可导致早期心血管疾病，严重时危及生命。家族性高胆固醇血症患者中，90%以上的基因缺陷是由低密度脂蛋白受体的基因突变引起。腺嘌呤碱基编辑器可以在不依赖DNA双链断裂的情况下，实现对单个碱基的定向修改，在单碱基遗传病领域显示出了极大的治疗潜力。

研究人员根据家族性高胆固醇血症临床患者中发现的Ldlr基因致病性无义突变构建了基因突变人源化小鼠模型，小鼠经基因型及蛋白表达鉴定证实低密度脂蛋白受体蛋白表达受损。在高脂饮食诱导下，纯合的小鼠重塑了家族性高胆固醇血症患者的胆固醇代谢紊乱和动脉粥样硬化表型，包括血浆低密度脂蛋白胆固醇水平升高和主动脉血管的脂质沉积。为了探索修复该突变并治疗该疾病，研究人员在体外构建了携带有人源Ldlr基因中致病点突变序列的细胞模型，优化用于分子治疗的腺嘌呤碱基编辑器，体外结果显示，NG-ABE9e对细胞中靶碱基的编辑效率可以达到50%，提示NG-ABE9e具有纠正碱基突变，介导家族性高胆固醇血症基因治疗的临床潜力。该研究为探索安全有效的家族性高胆固醇血症基因治疗新途径奠定了理论基础。

本研究得到国家自然科学基金资助，我所博士研究生刘静为该论文第一作者，王米副研究员和谷峰研究员为论文通讯作者。

原文链接：https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.202301216RRR