近日，中国农业科学院上海兽医研究所猪病防控技术团队揭示胆固醇转复合物NPC1/NPC2是猪流行性腹泻病毒（PEDV）入侵宿主细胞的关键因子，为研发靶向宿主的广谱抗PEDV药物提供了重要靶点与新思路。相关研究成果发表在《Journal of Virology》上。
猪流行性腹泻病毒（PEDV）属于α冠状病毒属，可感染不同年龄阶段的猪，引发高传染性肠道疾病，严重威胁全球生猪养殖。该病毒 1971 年首次在英国发现，2010 年高致病变异株在亚洲出现并迅速蔓延，新生仔猪死亡率高达 100%。目前商用疫苗对新出现的异源毒株不能提供完全保护，因此开发靶向宿主蛋白的新型抗病毒策略具有重要的理论意义与临床应用价值。
本研究围绕胆固醇运输与代谢通路，筛选了10种相关小分子化合物，发现U18666A、Evacetrapib、Dalcetrapib和Fenofibrate均能抑制PEDV感染，其中Niemann-Pick C1（NPC1）抑制剂U18666A效果最强，可作为PEDV强效广谱抑制剂。
为验证靶点，研究团队利用CRISPR/Cas9敲除Huh7细胞中的NPC1，发现PEDV感染显著下降；重新表达NPC1后，病毒感染能力部分恢复。机制研究表明，NPC1主要影响PEDV的内化过程，而非最初的细胞表面吸附。更重要的是，免疫共沉淀和结构预测显示，NPC1可直接与PEDV刺突蛋白S2亚基相互作用；NPC2也参与其中，并可能与NPC1和病毒S蛋白形成复合体，共同促进病毒入侵。
该研究揭示了PEDV利用宿主NPC1/NPC2胆固醇转运系统完成高效入侵的新机制：病毒先依赖胆固醇相关膜结构进入细胞，随后在内体环境中通过S2亚基与NPC1相互作用，促进膜融合和基因组释放。研究不仅加深了我们对PEDV致病机制的理解，也提示NPC1通路可作为开发广谱、宿主导向抗病毒药物的重要靶点。不过，NPC1本身参与细胞胆固醇稳态，未来仍需在动物体内进一步验证安全性与有效性，探索更精准的肠道给药策略。
图1 NPC1在猪流行性腹泻病毒入侵宿主细胞中作用模型
中国农业科学院上海兽医研究所博士研究生李思琪、罗画叶和广西大学博士研究生张康为论文共同第一作者，上海兽医研究所刘长龙研究员为论文通信作者。该研究得到国家重点研发计划、上海市兽医生物技术重点实验室以及中国农业科学院科技创新工程等项目支持。
